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上海有機所生物與化學交叉研究中心科研團隊發現延緩受損神經退化新機制
2019-02-18 生物与化学交叉研究中心 | 【】【打印】【關閉

  213日國際權威學術期刊《Science Advances》雜志發表了由中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心方燕姗研究員課題組聯合香港科技大學、暨南大學研究團隊的最新研究成果 “Rapid depletion of ESCRT protein Vps4 underlies injury-induced autophagic impediment and Wallerian degeneration”。該工作首次發現了Vps4蛋白在神經損傷中的重要作用,揭示了Vps4和內吞體分選轉運複合物 (endosomal sorting complexes required for transport, ESCRT) 具有調控神經束中自噬水平的功能,並運用多種神經損傷模型充分證明了提高神經元中Vps4水平可以明顯延緩受損神經的退化,爲治療神經損傷和神經退行性病變帶來了新希望。 

  

  Science Advances文章上線) 

  神經軸突退化 (axonal degeneration) 是急性神經損傷和多種慢性神經退行性疾病的重要病理變化之一。特別是神經損傷中,遠離神經元胞體的神經纖維會逐漸發生腫脹,繼而發生串珠樣、碎片樣改變,並最終被周圍的神經膠質細胞和巨噬細胞吞噬清理,這一過程被稱爲沃勒變性 (Wallerian degeneration)。神經軸突的沃勒變性是一個主動的、在細胞和分子水平上受到高度調控的“自我毀滅”過程。近二三十年的研究對于沃勒變性分子機制的認識有了長足進步,特別是關于調控NAD+代謝相關的基因如NAD+合成酶NmnatNAD+水解酶Sarm1以及它們的上下遊通路。然而,神經損傷引發的是一系列複雜、多因素參與的細胞和分子反應,哪些未知的關鍵基因和分子機制介導了神經損傷中“死亡”信號的轉導並最終導致神經軸突沃勒變性的發生是神經損傷領域的重要科學問題。 

  在這項由滬港粵三地研究團隊聯袂合作的工作中, 研究人員首先通過基于果蠅模式動物的大規模遺傳學篩選實驗發現了一個全新的、從未被報道過的維持神經軸突完整性的關鍵基因——ESCRT複合物基因Vps4。進一步的研究表明,神經損傷引起Vps4蛋白水平迅速下降,造成ESCRT複合物功能異常,導致神經軸突自噬清理障礙。自噬是細胞通過溶酶體將細胞中錯誤折疊蛋白、受損細胞器等進行吞噬、清理和降解的過程,對于維持神經元生存和正常功能至關重要,並且與多種人類神經退行性疾病密切相關。此項研究則明確顯示,神經損傷中自噬小體在神經纖維中的堆積導致或加劇了沃勒變性的發生。進而,研究人員在包括果蠅翼神經束、小鼠原代神經元以及小鼠視神經等多種不同的神經損傷模型中提高Vps4蛋白的表達水平,該方法不僅顯著減輕神經損傷引起的自噬清理障礙而且有效延緩受損神經的退化。 

     

  (圖片說明:Vps4的神經保護作用:在小鼠視神經中通過注射腺相關病毒感染神經元使其高表達Vps4蛋白 (AAV-Vsp4B),與對照組小鼠 (AAV-HA) 相比,Vps4高表達組小鼠視神經束在損傷後3天(3 dpc) 依然保持較好的軸突形態,直到損傷後6 (6 dpc) 才出現與對照組接近的軸突斷裂、碎片化等退行性病理改變。) 

  Vps4新機制的發現,打破了過往認爲只有Nmnat酶和NAD+相關通路可以有效阻止受損神經退化的論斷,是理解神經軸突沃勒變性分子調控機制的重要發現。目前通過提高Vps4表達量的實驗可以延緩受損神經退化3天左右,未來的研究中繼續尋找阻止Vps4蛋白迅速降解的有效方法有望獲得更強的神經保護作用。此外,該研究還指出,神經損傷中所謂的自噬水平“升高”並非簡單的自噬被誘導激活,而更多的歸結于Vps4蛋白下降造成的自噬清理障礙、自噬小體堆積。這也解釋了爲什麽在神經損傷的應對策略中,阻遏自噬發生不如增強自噬清理——猶如“大禹治水,疏勝于堵”。 

     

  (圖片說明:Vps4機制示意圖:神經損傷引起Vps4蛋白水平快速下降,造成ESCRT複合物介導的自噬溶酶體生成障礙,導致自噬清理不暢、自噬小體堆積,最終觸發神經軸突沃勒變性。與此同時,神經損傷引起NAD+水解酶Sarm1激活和NAD+合成酶Nmnat2降解,造成神經軸突中NAD+耗竭,也可以導致受損神經的退化。這兩條通路可能相對獨立地進行著“損傷–死亡”信號的轉導,共同介導了神經軸突沃勒變性的發生。圖中“??”代表其它未知下遊靶標。)     

  上述工作由中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心方燕姗研究員、香港科技大學劉凱教授和暨南大學李昂副研究員爲共同通訊作者,中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心王海瓊博士生爲第一作者。經費支持主要來自科技部863计划青年科学家专题、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、国家青年千人计划、中國科學院和上海市科委等的资助。 

  文章鏈接:http://advances.sciencemag.org/content/5/2/eaav4971 

 
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